ullmann偶联反应_乌尔曼反应机理

▎学术经纬/报道

上周六，我们介绍了一种一级烷基胺对烯烃氢胺化构建二级胺的方法（见文末推荐阅读）。今天，学术经纬团队还将为大家带来另一种制备二级胺的反应。德国慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universitӓt München）的Paul Knochel教授以FeCl3作为催化剂，实现了有机叠氮化物与芳基锌试剂的交叉偶联反应。该反应进一步扩充了亲电胺化的反应类型，相关工作发表在知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

Fe(III)催化有机叠氮化物与芳基锌试剂的交叉偶联（图片来源：参考资料[1]）

根据起始原料胺在反应中所起的作用不同，胺化反应可以分为亲核胺化、亲电胺化及自由基胺化。亲核胺化是指胺作为亲核试剂与其他底物反应形成另一种胺的过程，另外两种反应顾名思义，即胺分别作为亲电试剂、通过自由基途径参与反应。

亲核胺化反应发展得较为成熟，从传统的亲核芳香取代（SNAr）反应、Curtius重排、Ullmann偶联反应，到如今过渡金属催化与光氧化还原催化或电催化手段组合形成的双催化体系，各有千秋，也具有不同的适用性。在此之中，Buchwald-Hartwig胺化是构建芳香胺行之有效的手段，该反应借助Pd催化剂，在无机或有机碱存在的条件下可以实现一级胺与（杂）芳基卤代烃的高效交叉偶联，从1994年发展至今，经历了数次改良，目前已实现公斤量级大规模的制备。由于反应体系简单，底物适用范围广，Buchwald-Hartwig胺化成为药物研发及生产中常用的反应。

Buchwald-Hartwig胺化反应的改进过程（图片来源：参考资料[2]）

相比之下，亲电胺化反应则起步较晚。建立这类反应首先需要实现胺的极性反转，使其氮原子具备一定的亲电活性。肟（R2C=N-OH）、羟胺（R2N-OH）这类氮原子与氧原子相连的含氮化合物可以满足以上条件。日本东京大学（University of Tokyo）的Koichi Narasaka教授课题组发展了以肟及其衍生物作为亲电胺化试剂参与的胺化反应，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jeffrey S. Johnson教授研究团队则以苯甲酰修饰的羟胺实现了这一过程。

O-苯甲酰羟胺参与的亲电胺化反应（图片来源：参考资料[3]）

除此之外，有机叠氮化物也可作为具有亲电活性的氮源实现亲电胺化。1983年，时任美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin Madison）教授的Barry M. Trost以苯硫亚甲基活化的叠氮化物作为亲电胺化试剂，可以实现其与格氏试剂、酸酐/酰氯的三组分偶联，得到的重氮酰胺中间体进一步水解，便得到相应的酰胺产物。随后发展的有机叠氮化物参与的胺化反应也均是基于与格氏试剂的偶联过程建立起来的。

苯硫亚甲基活化的叠氮化物参与的亲电胺化

以往的文章中我们介绍过，Paul Knochel教授在传统有机金属试剂（如有机镁、锌、铜、铝等）研究领域造诣颇深（见文末推荐阅读）。格氏（有机镁）试剂碱性及亲核性均较强，导致很多敏感的官能团在相应反应体系中无法兼容，由此限制了底物的适用范围。相比之下，有机锌试剂参与的反应条件更加温和，可以解决这一问题。但有机锌试剂的反应活性较低，常常需要借助其他过渡金属催化剂促进反应进行。

过渡金属催化有机叠氮化物与有机锌试剂的交叉偶联（图片来源：参考资料[1]）

于是，作者以1-叠氮-3,5-二甲苯（1a）与对甲氧基苯基氯化锌试剂（2a）作为模板底物，考察哪种过渡金属催化剂可以实现两者的交叉偶联。2a通过相应的格氏试剂与ZnCl2转金属化制得。他们发现，FeCl2与FeCl3可有效催化反应进行，其中FeCl3催化效果最好，相比之下，使用Cu、Cr、Ni、Pd等其他过渡金属催化剂仅能得到痕量的目标胺化产物。反应在室温条件下即可顺利进行，加热至50 ℃可以加快反应速率，但最终产率不会受到明显影响。

过渡金属催化剂的筛选（图片来源：参考资料[1]）

该方法对于不同的芳基叠氮化物及芳基锌试剂均具有良好的适用性，芳香环上修饰吸电子取代基的芳基锌试剂反应活性较差，但仍可以顺利地参与Fe(III)催化的交叉偶联过程。相应的杂芳香烃类底物也可以在这种反应体系中很好地兼容。

芳基叠氮化物与芳基锌试剂底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）

杂芳香烃类底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）

他们还将有机叠氮化物的类型进一步拓展至烷基叠氮化物、叠氮酸酯甚至是叠氮修饰的多肽，也取得了不错的反应效果。

底物适用范围的进一步拓展（图片来源：参考资料[1]）

为了展示该方法的实用价值，作者还分别设计了简洁的合成路线，高效制备了两种具有药物活性的分子。一种是可作为雄激素和雌激素受体调节剂的化合物8，反应从芳基叠氮化物1v出发，在FeCl3催化下与2a发生交叉偶联，得到的二级胺中间体进一步与酰氯9缩合，经TBAF消除硅烷保护基便得到最终的酰胺类产物8。另一种则是具有止痛功效的安曲非宁（antrafenine，11），氨基醇12首先与邻碘苯甲酰氯缩合形成中间体13，13在作者发展的亲电胺化反应条件下与叠氮基喹啉偶联得到目标产物。

雄激素和雌激素受体调节剂8的合成（图片来源：参考资料[1]）

安曲非宁11的合成（图片来源：参考资料[1]）

至此，Paul Knochel教授完成了Fe(III)催化芳基锌试剂参与的亲电胺化反应，由此得到不同结构的二级芳香胺类产物。近年来，廉价过渡金属催化剂参与的交叉偶联反应得到越来越多研究者的关注，代替贵金属催化剂完成同样的反应过程将是未来研究的重要内容。

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图片来源：Pixabay

参考资料

[1] Simon Graßl et al., (2019). Iron-Mediated Electrophilic Amination of Organozinc Halides using Organic Azides. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201911704

[2] Subhash Pithani et al., (2019). Biphasic Aqueous Reaction Conditions for Process-Friendly Palladium-Catalyzed C−N Cross-Coupling of Aryl Amines. Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00237

[3] Ashley M. Berman et al., (2004). Copper-Catalyzed Electrophilic Amination of Diorganozinc Reagents. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja049474e

[4] Barry M. Trost et al., (1983). Sulfur Activation of Azides toward Addition of Organometallics. Amination of Aliphatic Carbanions. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja00342a069

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