发现新DNA损伤修复方式!酒精所致DNA“锁死”能被安全修复|Nature
鱼羊 发自 凹非寺
量子位 报道 | 公众号 QbitAI
对酒当歌，人生几何。
只是美酒虽好，含酒精的饮料却是一级致癌物。
当酒精代谢物乙醛没能被及时分解为乙酸，乙醛就会侵入细胞诱发DNA损伤，增加细胞癌变风险。
一则好消息是，Nature上发表的最新研究表明：乙醛诱发的DNA损伤能被安全修复。
这项研究来自荷兰皇家科学院Hubrecht研究所和英国MRC分子生物学实验室，研究人员发现，人们的身体当中存在一种“解毒”机制，能够在不切断DNA的情况下，让“绑”住DNA双链、导致DNA无法解旋复制的链接交联（crosslink）裂解。
这一结论为降低酒精性癌症的发病率带来了新的可能性。
下面，在详细介绍这项研究内容之前，还是要郑重提示：
请勿酗酒！请勿酗酒！请勿酗酒！
要解释这项研究，先得从酒精如何造成DNA损伤说起。
酒精饮料影响健康，与细胞摄入酒精后产生的乙醛有关。
当乙醛在细胞中积聚，就会与DNA反应，造成DNA双链之间形成链间交联（ICL）。
这么一来，DNA就被锁死了。
中学生物知识告诉我们，DNA复制的机制是半保留复制，双链DNA会解开成为单链，两条单链各自成为复制模板，合成新的DNA分子。
被锁住的DNA，自然无法复制，从而造成损伤。
那么，这种损伤就不能修复了吗？
其实，我们的身体针对乙醛带来的伤害，有两重保护。
第一重保护，与乙醛脱氢酶2（ALDH2）有关，这种酶能将乙醛转化为无害的乙酸。不过，在亚洲人群中，普遍存在这种酶失活的现象——这也是喝酒上脸的原因所在。
第二重保护，就是修复乙醛诱发的DNA交联损伤。
此前，科学家们已经发现，DNA交联损伤可以通过范可尼贫血（FA）通路修复。
方法很直接，就是把“锁”住的部分剪开。
但这样一来，DNA就断裂了。这就导致了新的风险：染色体重排，细胞癌变。
而Nature刊登的这项最新研究，发现了一种新的修复途径：破坏乙醛交联本身，不切断DNA。
这种修复机制涉及DNA复制，但与FA通路无关，并且比上述修复方式更快。更重要的是，既避免了DNA断裂，也没有无碱基位点产生。
从结果上来看，在经过这种方式的修复之后，DNA一条链的碱基恢复正常，但另一条链上会留下乙醛带来的加合物。
遗憾的是，这项研究并没能揭示这种修复机制是如何发生的。
对此，科学家们提出了两种假设。
第一，交联是因DNA解旋复制过程中产生的机械力而自然发生裂解的。
第二，是酶促作用的结果。
如果后续的研究能证实这是一个酶促过程，并鉴定出在这种修复途径中裂解交联的蛋白质，那么就会给治疗范可尼贫血（FA）、降低酒精性癌症发病率带来新的可能性。
这项研究有来自7所科研机构的研究人员参与。包括英国MRC分子生物学实验室，荷兰皇家科学院Hubrecht研究所，英国谢菲尔德大学，牛津大学约翰·拉德克里夫医院，帝国理工学院，捷克科学院以及剑桥大学。
论文有两位共同一作。
Michael R. Hodskinson，英国MRC分子生物学实验室高级科学家，于谢菲尔德大学获生物化学博士学位。
Alice Bolner，荷兰皇家科学院Hubrecht研究所博士在读，师从论文通讯作者Puck Knipscheer，从事范可尼贫血蛋白研究。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2059-5
Nature报道：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00462-1
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