如何区分不同类型的自身免疫性溶血性贫血？这份诊疗方案请收好
作者：蓝鲸晓虎
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儿童自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是一种罕见的血液系统疾病，由红细胞表面存在自身抗体和（或）补体导致细胞破坏引起。儿童AIHA中70%以上发生于＜10岁的患者，特别是＜5岁者，约占全部儿童溶血性贫血性疾病的1/4。
AIHA引起的急性溶血可引起溶血危象，因此危重患儿的急症处理和后续病因治疗有助于挽救生命、改善预后。本文分享由意大利儿科肿瘤血液学协会红细胞工作组制定的专家共识，结合我国最新出台的儿童自身免疫性溶血性贫血诊疗规范，为临床优化对儿童AIHA的诊断和初始治疗提供参考。
根据发病机制，AIHA可分为为原发性（<40%）和继发性（>60%），后者往往继发于自身免疫性疾病、感染或血液肿瘤。AIHA常根据自身抗体的物理性质和免疫球蛋白（Ig）种类进行分类，如表1所示。
表1. 不同类型AIHA的特征比较
AIHA的初步评估包括病史采集（贫血、遗传缺陷病、血液肿瘤、自身免疫性疾病）和查体（发热、黄疸、呼吸急促、脉搏细速、神志淡漠、尿色明显加深；部分患者可出现腰背痛、上腹绞痛等）。
对于怀疑AIHA的患儿，必须检查溶血标志物，如表2所示。患者贫血、网织红细胞（Ret）增多、血清胆红素（TB）升高以间接胆红素（UCB）为主、乳酸脱氢酶（LDH）水平明显升高，结合珠蛋白低或测不到。少数AIHA患儿中可见Ret不升高。根据特定患者的情况，可能需新增后续检查项目以确定继发性AIHA的潜在病因（表2）。
表2.AIHA推荐的实验室检查项目
抗球蛋白试验是实验室诊断AIHA的基石，可分为检测红细胞自身抗体的直接抗球蛋白试验（DAT），也称直接Coombs试验和检测血清中游离抗体的间接抗球蛋白测试（IAT），又称间接Coombs试验。AIHA患儿DAT多为阳性，少数患儿IAT为阳性。
DAT首先用多特异性血清进行，识别红细胞膜上的抗体。抗IgG和抗补体C3型最常见，红细胞破坏最严重；单独抗IgG型次之，溶血中等；单独抗C3型较少见，溶血最轻；抗IgA和抗IgM型罕见。
若基于多特异性血清的DAT筛查呈阳性，建议使用单特异性IgG和C3抗血清。
筛查红细胞抗体（DAT）的同时必须筛查血清中不规则抗体（IAT）并进行鉴定。即使在红细胞自身抗体存在的情况下，IAT也可能呈阳性，见于34%的AIHA病例和其他同种异体免疫情况（既往输血、妊娠等）。若IAT阴性，可用红细胞洗涤液重复检测/鉴定。如果血清/红细胞洗涤液IAT均为阴性，则应考虑药物诱导的AIHA。
在疑似血管内溶血的AIHA中，无论DAT的结果如何（IgG和/或C3d，DAT阴性和/或DAT阳性），建议行Donath-Landsteiner（D-L）试验查自身抗体（D-L抗体），后者是一种IgG自身抗体，也称为双相溶血素，在低温下裂解补体，在37°C时引起溶血。D-L抗体阳性可诊断阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）。
DAT阴性AIHA的发生率约为10%。在排除其他非免疫因素介导的溶血（表3）后，需要用单特异性抗IgA血清进行额外的测试诊断DAT阴性AIHA，因为多特异性血清中抗IgA免疫球蛋白的含量可能不足以识别IgA的存在。此外，使用低离子强度溶液（LISS）和/或聚乙二醇（PEG）可检出易被常规方法洗脱的低亲和力抗体。
表3. 非免疫介导的溶血性贫血
在极少数情况下，溶血是由非典型的温敏反应IgM抗体引起的，后者能够在体内诱导自发红细胞凝集，从而导致更明显的溶血和严重临床症状。温敏反应IgM抗体的识别可能很困难，因为DAT可能对C3呈阳性，少数情况下IgG和C3均为阳性，常被误诊为cAIHA或混合型AIHA。临床上遇到C3阳性的wAIHA时应考虑IgM参与。
此外，一些患儿可能表现为DAT阴性。因此在有体内红细胞凝集征象的严重病例中，建议使用双直接抗球蛋白试验（DDAT）以检测弱或非凝集的温敏反应IgM自身抗体。
优于药物或其代谢产物与红细胞膜相符作用，与膜结合或改变了膜结构，从而产生了抗药抗体或康红细胞抗体。引起溶血的抗体可分为两类：一类为药物依赖性抗体，另一类为自身抗体。前者为IgG或IgM抗体，可激活补体引起急性溶血；后者主要为IgG，一般不引起补体结合反应。在DAT阳性和血清/洗涤液IAT阴性的AIHA中，结合近期药物使用情况，建议考虑药物诱导的AIHA。
图1全面总结了AIHA诊断性检查。
图1. AIHA的诊断性检查流程
在讨论治疗手段之前，首先来学习一下AIHA的治疗反应分级，临床将其作为调整治疗方案的标准：
完全应答（CR）：Hb≥所在年龄段的正常下限，无溶血征象，Ret计数和UCB浓度正常。
部分应答（PR）：Hb上升≥20 g/L，Hb浓度未恢复至所在年龄段的正常值。
治疗无反应（NR）：Hb上升<20 g/L和/或依赖于输血。
糖皮质激素是所有wAIHA患儿的首选治疗方法。初始治疗选择口服泼尼松1-2mg/kg/d，持续3周。口服依从性差的患儿可用甲基强的松龙（0.8-1.6 mg/kg/d）静脉注射；在严重病例中，可能需要更高的初始剂量，每6-8小时静滴甲基强的松龙1-2 mg/kg，持续1-3天。不建议常规使用大剂量糖皮质激素。在激素疗效不佳的wAIHA患者中，可加用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为辅助治疗，参考给药方案为0.4-0.5 g/kg，持续5天。
若患者接受激素治疗3周后无反应，排除其它诊断后转入二线治疗。对治疗有反应的患者，初始激素给药方案应至少持续4周；达到CR可以逐渐减少剂量；若达到PR，应全剂量应再持续给药2周。随后无论疗效如何都应开始缓慢减量，在4周内减量25-50%，直至6个月后停药。在逐渐减量的过程中，若观察到溶血复发或加重，应恢复到初始剂量。
启动二线治疗的指征是患者对泼尼松0.1-0.2 mg/kg/d治疗无反应或存在激素依赖。图2展示了wAIHA的完整治疗流程。
图2. wAIHA的一线治疗方案
浓缩红细胞输注不是一种常规治疗方法，于以下原因有关：通常很难找到与患儿匹配的红细胞，自身抗体和同种抗体可能与供体的红细胞反应，并加重溶血。因此，输血仅作为有生命危险患者重症贫血患儿的紧急处理措施。对于可能需要输血的患者，建议尽早确定红细胞表型，并检测可能被自身抗体掩盖的同种异体抗体。建议进行全面的红细胞抗原表型检测，至少包括：c、C、D、e、E、K、Jka、Jkb、Fya、Fyb、S和s。建议输注剂量以能改善贫血症状为宜（约3-5 mL/kg），以最大限度地减少容量超负荷和血型不相容引起的并发症。用于输注浓缩红细胞必须去白细胞处理。输血必须缓慢进行、密切监测，4小时内输完。
血浆置换是一种仅适用于对输血或药物治疗均无反应的重症AIHA治疗手段。在紧急情况下，应将其作为脾切除术的替代方案，限在具有丰富救治经验的中心开展。血浆置换的基本原理是去除循环免疫复合物、补体激活成分和循环自身抗体。每次置换可去除至多65%的循环自身抗体，因此常需重复多次治疗。
cAIHA通常是继发性的，主要与细菌或病毒感染有关（肺炎支原体、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、丙肝病毒、风疹病毒、细小病毒、巨细胞病毒等）；因此，治疗的关键在于控制原发病。一般治疗措施包括：提供保暖措施、加强水化、避免输注冷的液体，存在严重血管内溶血的患儿应监测尿量。
如需输注红细胞，建议输注前将血制品预热至37℃。在AIHA急性期，换血疗法可同时去除致敏的红细胞和循环中的自身抗体，是一种有效的治疗选择。可以考虑血浆置换，由IgM介导的AIHA对血浆置换的反应好于IgG介导的AIHA，可能与两种类型的分子的尺寸不同以及IgM在循环中分布广泛有关。
药物治疗仅适用于原发性输血依赖型cAIHA，临床少见。尚不明确激素在cAIHA中的疗效。α-干扰素、免疫抑制剂对cAIHA疗效不佳。利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表达的CD20抗原的人源化嵌合单克隆抗体，被认为是治疗原发性cAIHA的首选药物。常用治疗剂量为每周375 mg/m2，持续2~4周。
参考文献
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