李军民教授：规范化精准化疗，助力AML老年患者生存获益丨2021年中国血液病大会
2017年以前，急性髓系白血病（AML）美国国立综合癌症网络（NCCN）指南更新相对缓慢，随着AML各种靶向治疗药物出现以及循证证据的积累，NCCN指南更新速度呈加快趋势，2021年仅8个月已更新三版。新版指南仍然根据年龄、是否适合强诱导化疗及细胞遗传学对AML患者进行分层，将生理年龄＞60岁作为AML老年患者的分层依据。
过去的传统化疗时代，AML老年患者化疗有效率低，早期死亡率较高，化疗药物研究进展缓慢。而如今的靶向药物时代，根据各项指标综合评估为不适合强诱导化疗（Unfit）的AML老年患者通过联合靶向治疗（阿扎胞苷[AZA]+维奈克拉[VEN]）获得了理想的疗效，而评估为适合强诱导化疗（Fit）的AML老年患者在标准化疗基础上联合靶向治疗，也可以有效地延长生存期。
李军民教授表示，＞60岁的老年患者随着治疗强度的增加，早期死亡率显著增加。所以需要对AML老年患者进行全方位的评估以便选择后续治疗强度。一方面可以从疾病相关风险（白细胞计数、细胞生物学、治疗效果等）、医疗相关风险（治疗条件等）、患者相关风险等方面进行评估，从而对AML老年患者有效分层。另一方面也可以通过年龄、体能、营养、合并症、认知等不同维度的量表，对老年患者进行综合风险评估。
李军民教授表示国内目前大部分量表为单维度评估量表，缺乏对AML老年患者多维度的综合评估。瑞金医院结合国内实际情况，从体能状态（美国东部肿瘤协作组体能状态评分[ECOG]、日常生活活动能力[ADL]、简易体能状况量表[SPPB]）、认知营养（简易智能状态检测量表[NMSE]等）、合并症（综合并发症指数[CCI]等）、疾病风险等多维度，开发了中国AML老年患者综合评估的手机版第三方应用程序（APP），用于在临床前进行有效的患者分层评估，以实现个体化治疗的目标。2018年-2021年在全国40个临床中心，对326例患者使用APP进行评估，其中50%的老年患者被评估为“Fit”，50%老年患者被评估为Unfit/衰弱（Frail）。Unfit/Frail老年患者的细胞遗传学/分子生物学危险分层结果显示，高达60%的患者属于高危患者。李军民教授表示，老年患者的全身状况越差，一般肿瘤的恶性程度越高；细胞的生物学特征决定了患者的全身状况。
老年患者评估量表在临床中的应用引起了广泛讨论，例如现行标准是否过于严苛，一部分AML患者，仅因ADL未达标而被归为Unfit组是否合理；通过支持治疗改善贫血、感染等问题后，能否改善患者的一般情况而重新被评估为Fit患者接受强化疗。李军民教授表示，在支持治疗一定期限后或在决定开始AML治疗前，应对患者再次进行综合评估以选择更适合AML老年患者的治疗方案。
在≥60岁适合强诱导化疗AML患者的诱导治疗中，对于预后良好的AML老年患者，NCCN指南推荐使用标准化疗±CD33单抗治疗；对于FLT3阳性（基因内部串联重复[ITD]/酪氨酸激酶结构域突变[TKD]）的AML老年患者推荐使用标准化疗+米哚妥林/吉瑞替尼治疗；对于中等预后的CD33阳性AML老年患者推荐使用CD33单抗治疗；对于预后不良的AML老年患者推荐使用去甲基化药物（HMA）+Bcl-2抑制剂（如AZA+VEN）治疗。
对于≥60岁不适合强诱导化疗（Unfit）AML患者的诱导治疗，过去使用HMA（地西他滨、阿扎胞苷）或小剂量化疗联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF），CR率均不超过50%。在Viale-A研究中，共纳入431名Unfit AML老年患者（中位年龄76岁[49-91]）接受AZA联合VEN或安慰剂治疗，中位随访时间为20.5个月，研究结果显示，AZA+VEN组及AZA+安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为14.7个月、9.6个月（HR：0.66，95％CI：0.52-0.85，p<0.001），CR+CRi率分别为66％、28％（p<0.001）。研究结果表明，在Unfit AML老年患者中，相较于仅接受AZA治疗的患者，接受AZA+VEN治疗患者的OS更长，缓解率更高，且具有可控的安全性。新版指南已将VEN联合HMA作为无特定基因突变的≥60岁Unfit AML患者的唯一优选方案（1类推荐）。
AZA+VEN真实世界研究中共纳入90例Unfit AML老年患者，诱导治疗方案包括去甲氧柔红霉素（IDA）+阿糖胞苷（IA方案）、HMA、HMA+VEN、HMA+预激方案。结果显示，使用HMA+VEN方案的AML老年患者，CR率为50%-60%，高于其他组别。李军民教授表示，对于不适合强诱导化疗的AML老年患者（Unfit/Frail），在有条件的情况下应积极尝试AML老年患者耐受的治疗，例如加入Bcl-2抑制剂，为患者带来更多生存获益。
基于AML治疗现状，瑞金医院提出了精准化疗的优化方案并进行了临床试验，在保证AML老年患者化疗疗效的同时，希望能够降低化疗强度，提高AML老年患者的耐受程度，降低早期死亡率。临床试验使用IA方案进行诱导治疗的同时进行外周血原始/白血病细胞监测，通过外周血第0天和第5天的监测判断患者对化疗药物是否敏感，若第5天外周血的流式中白血病的残余清除率＞99.55%（cutoff值），则在第6-7天使用IDA 6mg/m²（标准剂量：12mg/m²），若未达到cutoff值，则在IA方案中将IDA加量至10mg/m²。研究共入组110例患者，中位年龄为65岁，其中达标患者（第5天患者外周血的流式中白血病的残余清除率＞99.55%）57例，未达标患者53例。研究结果显示，达标患者CR率为64.8%，瑞金医院单中心运用此策略，接近50%的患者可以在降低蒽环类化疗药物使用剂量的同时达到标准剂量的疗效，使AML老年患者对化疗耐受程度进一步提升。
与国际研究中IDA剂量及诱导缓解率相比（见下表），瑞金医院的方案在IDA剂量使用上低于国际剂量，但获得了与国际方案相似的诱导缓解率；同时由于剂量的降低，为联合用药留出了空间。
如何让诱导治疗后获得缓解的AML老年患者进一步延长生存期？据国外AML老年患者传统巩固治疗的研究数据显示，患者4年OS率为20%~30%，4年无病生存（DFS）率为20%~25%。国内AML传统巩固治疗的常规化疗方案预后较差，2年OS率约为10%-20%。
异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）已成为AML患者完全缓解后的标准治疗方案，但大部分AML老年患者不具备Allo-HSCT治疗的条件。脐带血中的T细胞是Allo-HSCT的替代来源，据报道，与成人外周T细胞相比，脐带血中的T细胞具有更好的抗肿瘤作用。根据这一理论，瑞金医院创新性地将非血缘脐带血（UCB）用于AML老年患者的治疗。研究共纳入了25名诱导化疗后获得CR的患者（中位年龄64[60-74]岁），缓解后治疗方案包括两个周期的低剂量地西他滨（15 mg/m²，第1-5天），中剂量阿糖胞苷1.0 g/m²，第6-7天），输注一单位UCB（第9天）。研究结果显示，患者2年OS率为68%，2年无白血病生存（LFS）率为60%，较常规化疗方案有了大幅度的提升。UCB输注加快了AML老年患者（Fit）中性粒细胞及血小板的恢复速度，提高了患者的耐受程度。基于在Fit AML老年患者加入UBC后取得的良好疗效，瑞金医院在Unfit/Frail AML老年患者的巩固治疗设计中，采用AZA（75mg/m² 第1-7天）+VEN(400mg 第1-21天 po)+UCB（第9天）治疗模式，希望临床研究能够早日获得积极结果，进一步改善AML患者的生存。
总结
李军民教授最后总结道，近年来随着对疾病认知的不断深入，老年AML治疗方案快速发展，知识体系更新加速，临床需加大药物及治疗方案设计科研创新力度，加快创新技术与本土化整体解决方案的结合，进一步推动AML老年患者的治疗进展。在对AML老年患者的评估及治疗方案设计上，通过精准的微观靶向，宏观的整体把握，为更多患者带来临床获益。
李军民 教授
医学博士、主任医师、博士研究生导师
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任
中国医师协会血液学分会副会长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年医学会血液学分会会长
中华医学会上海血液学分会主委
中国抗癌协会上海血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医学促进会血液分会副会长
