细胞色素P450（CYP450酶）

药物代谢过程由一系列酶促反应来完成，参与的酶有两大类：微粒体酶和非微粒体酶。微粒体酶主要存在于肝脏、肺、肾、小肠、胎盘、皮肤等部位也有一存在，以肝脏微粒体酶活性最高，主要是催化药物等外源性物质的代谢，所以又称药物代谢酶，简称药酶。微粒体酶的特异性低、能对脂溶性高的化合物发挥作用，参与不同药物的氧化、还原、水解和结合反应。微粒体药物代谢酶是最主要的混合功能氧化酶，其中细胞色素P450（CYP450)最重要，CYP450，也称混合功能氧化酶和单加氧酶，在外源性物质和内源性物质的代谢中起着极其重要的作用。CYP450主要存在于肝脏微粒体中，同时也少量分布于小肠、肺、肾、脑中。该酶与一氧化碳结合后在波长450nm处有最大吸收峰而得名，该酶含量多寡、活性高低可反映混合功能氧化酶代谢转化能力的高低。非微粒体酶存在于血浆、胞液及线粒体，这些酶特异性高，对特异结构的药物才起作用，如血浆中的胆碱酚酶，线粒体内的单胺氧化酶等，受这些酶生物转化的药物虽然较少，但对药物作用的影响同样是重要的。

药物代谢酶在药物的代谢中起着重要的催化作用。药物进入人体后，一方面影响机体而产生药理作用，同时也被机体进行代谢处置，大多数药物主要通过代谢转化而丧失其药理活性，并成为水溶性高的物质排出体外。临床上90%以上的药物相互作用都是由细胞色素P450的活性改变引起的。

CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象，涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CYP3家族中的7种重要的亚型，其中，在CYP1家族中存在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1 3种亚型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族，包括CYP2A，CYP2B，CYP2C，CYP2D，CYP2E亚家族，其中CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 是其中主要的亚型，而对于CYP2A，CYP2B研究较少。CYP3包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型，约占肝内CYP450总量的28.8%，是参与口服药物首过效应的重要酶系，目前研究主要集　中在CYP3A1，CYP3A4亚型。

药物主要是作为CYP450的底物、抑制剂或诱导剂。①酶诱导剂可使药酶活性增强，使其本身或其他药物代谢加快，导致药物疗效降低，达不到治疗效果，占代谢性相互作用的23%。②酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，血药浓度升高，占代谢性相互作用的70%。药物对CYP450的抑制作用分为3类: 竞争性抑制、非竞争性抑制和自杀性抑制。在已有的研究中，CYP1、CYP2和CYP3家族参与了95%的外源物代谢活动。酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，占代谢性相互作用的70%。因此，临床最关注酶抑制剂引起的相互作用。

CYP2C9 的底物包括一些非甾体抗炎药，水溶性他汀类药物氟伐他汀、瑞舒伐他汀及降压药氯沙坦、厄贝沙坦，抗心律失常药胺碘酮等。S-华法林主要经CYP2C9代谢，因此当华法林与CYP2C9抑制剂如胺碘酮、氟康唑联合应用时，应注意调整剂量。乙醇是CYP2C9的诱导剂，对于服用CYP2C9代谢的药物时应教育患者戒酒。

CYP3A4被认为是参与口服药物首过效应的主要酶系，也是引起药物相互作用的重要原因。据统计，约150种药物是其底物，约占CYP450代谢全部药物的50%。CYP3A4底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等药物代谢被抑制时可能增加其肝毒性，应尽量避免与CYP3A4 抑制剂或其底物联用。环孢素、他克莫司等药物代谢抑制时可能增强对免疫的抑制作用，增加不良反应。经CYP3A4代谢的药物还有大环内酯类、钙离子拮抗剂、抗病毒药等。